最近，新冠病毒疫情又在全国各地肆虐蔓延。从新冠病毒肺炎疫情出现到现在，已经2年多了，截止到年4月5日，全球累计确诊人数4.94亿人，死亡人数万，中国累计确诊人数28.9万人……
除了患病人数巨大，新冠病毒的后遗症种类也非常多，包括疲乏、呼吸急促、心悸、晕眩、记忆力和注意力问题（“头脑迷糊”）、睡眠困难（失眠）、坐立不安（焦虑）、抑郁等。
最近因为疫情，多个城市都开始了封控，隔离，甚至在吉林、上海等地方出现了物资抢购的情况，大量人员被隔离，焦虑情绪指数不断上升……
两年多的时间里，很多人即使没有感染新冠，也经历过隔离，对病毒的恐慌，因为疫情造成收入下降、失业，甚至遭遇了失去家人和亲人的痛苦……因为疫情，我们时常处于焦虑、恐慌的状态下，这会对我们的身体健康，尤其是大脑健康造成什么不利影响？
前不久，美国南加州大学药学院梁京院士团队在《神经炎症》杂志（JNeuroinflammation）上发表了相关的研究论文。
该研究表明，疫情引起的社交隔离，以及各种压力会增加焦虑，造成神经炎症，而这种神经炎症也与神经退行性病变（阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等）有着密切的关系。但是，梁京院士团队发现，通过D-黄酮（多种天然植物黄酮类化合物组合）的干预，这种神经炎症可以得到改善。
研究团队通过一系列实验验证了社会孤立所造成的的长期心理压力和焦虑对于抑制神经系统（GABAergic）、促炎细胞因子、小胶质细胞、皮质酮水平的影响。此前已经有几项研究强调了GABA在神经免疫功能中的调节作用。而小胶质细胞是存在于中枢神经系统中的巨噬细胞类群，并且是调节中枢神经系统神经炎症反应的关键因素，是反应最快、也是最主要的免疫屏障（1）。因此，通过对这些神经炎症因素的实验研究，可确定压力、焦虑是否会导致神经炎症。
在该研究中，研究人员将8周大的雄性小鼠隔离4周，然后分组（安慰剂组和D-黄酮干预组）进行实验，通过使用高架十字迷宫和开放场地行为测试，检测它们的焦虑性行为；同时，采用免疫组化、影像分析、蛋白质印迹分析、数据分析等方法，进行导向/支撑蛋白表达、小胶质细胞改变，NF-KB通路激活，细胞因子水平，和皮质酮的测量。
隔离增加焦虑水平，降低大脑导向/支撑蛋白(Gephyrin)的表达
研究发现，隔离后的小鼠在高架十字迷宫的开放臂停留时间变短，更倾向于待在闭合臂，显示出焦虑性的行为，以及焦虑水平升高，同时，在开放场地的探索/移动的行为减少（图1）。
图1
社交隔离降低了导向/支撑蛋白（Gephyrin）的表达。导向/支撑蛋白是抑制神经受体的“支架”蛋白，它的改变从某种程度上与抑制神经系统神经传递的改变有关，实验中发现与正常饲养的小鼠相比，隔离后的小鼠大脑的海马区中的导向/支撑蛋白表达量降低了40%。
社交隔离造成神经炎症
此外，研究人员还发现，与神经免疫相关联的一些因素在社交隔离的影响下也出现了负面的改变。包括，海马区小胶质细胞的过度活化、丢失和营养不良，表现在数量减少，形态改变；增加了皮质酮的水平，激活NF-kB信号通路，增加了促炎细胞因子。
1）社交隔离后，小鼠大脑海马区的小胶质细胞减少、退化，形态改变
小胶质细胞通过参与神经元回路的形成和突触可塑性，在大脑的生理发育中发挥关键作用。
短时间的社交隔离之后，大脑海马区小胶质细胞数量减少，形态特征发生改变，究其原因可能是由于过度活化。比如，显示出较低的间隙值，转变为更均匀的状态；细胞周长减少，分支更少，更短更粗，细胞体更大，意味着与神经元联系断裂（图2、图3）。这些现象都表明，社交隔离的压力下，小胶质细胞过度活化，引起焦虑。
图2
图3
2）社交隔离导致的压力和焦虑，使小鼠皮质酮水平升高，激活NF-KB信号通路，增加了促炎细胞因子。
神经炎症与神经系统和神经内分泌系统的几种病理变化有关，它是由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调节引起的（2）。长期暴露于压力下，会导致HPA轴的破坏，以及人类皮质醇水平和啮齿类动物皮质酮水平的增加（3）。研究人员发现，被隔离的小鼠的皮质酮水平从正常的.8±26.65ng/ml，上升至.0±60.51ng/ml。
转录因子NF-KB在调节免疫和炎症反应中发挥关键作用（4），越来越多的证据表明，压力导致的行为缺陷是由NF-KB信号通路激活所介导的，从而增加促炎细胞因子的产生，导致小胶质细胞激活，及最终神经炎症的产生（5、6）。研究结果显示，与非活性NF-kBp65相比，Phospho-NF-KBp65蛋白水平增加，这可能解释了促炎细胞因子表达的增加，以及在社会隔离组中观察到的小胶质细胞活化。
D-黄酮对焦虑和神经炎症的调节效用
此前，梁京院士团队通过大量研究发现，一组由多种植物黄酮类组成的化合物——D黄酮，对于抑制神经受体具有正向调节作用，因此有可能通过其对GABA受体的作用来调节焦虑样行为（7、8），另外本研究也发现D-黄酮在神经炎症方面具有一定的治疗效果，可以考虑作为候选药物。
多项实验数据显示，D-黄酮可改善小鼠焦虑行为，提升导向/支撑蛋白（Gephyrin）水平（图4），增加小胶质细胞数量，使小胶质细胞形态恢复正常状态（图5），行使正常功能，以及降低皮质酮水平，减弱由社会隔离导致的NF-KB通路的激活（图6）。
图4
图5
图6
越来越多的证据支持焦虑与认知能力下降的关联，研究人员得出结论：焦虑症状可能预示着阿尔茨海默病(AD)的进展。此外，剑桥大学、匹兹堡大学等机构的科学家发现，神经炎症也会加速认知障碍的进展，引发阿尔茨海默病（9、10）、额颞叶痴呆等。因此，梁京院士团队的这项工作，给D-黄酮在神经退行性病变方面的效用提供了新的依据，可逆转焦虑状态，减少神经炎症，恢复抑制神经系统功能，从而提供早期干预，控制焦虑并阻止认知能力下降，减缓阿尔茨海默病的发展。
参考文献：
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